Поражение почек при АНЦА-ассоциированных васкулитах (АНЦА-ассоциированный гломерулонефрит)

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: Целью лабораторного обследования является выявление признаков поражения почек (изменения мочевого осадка, протеинурия), оценка состояния функции почек (креатинин, СКФ, калий), а также проявлений воспалительной реакции (СОЭ, СРБ).
В клинических рекомендациях «Хроническая болезнь почек (ХБП)» 2021 года детально отражены подходы к диагностике поражения почек, которые полностью применимы для пациентов с АНЦА-ГН.

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: Гипокомплементемия (преимущественно за счет С3 компонента, но иногда и за счет С4) наблюдается у части пациентов с ААВ и по данным отдельных исследований свидетельствует о неблагоприятном прогнозе АНЦА-ГН.

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 2 1)

Комментарии: АНЦА удается выявить у большинства пациентов с ГПА, МПА и изолированным АНЦА-ГН, а также почти у половины пациентов с ЭГПА. Кроме того, тип циркулирующих АНЦА отчасти определяет особенности течения заболевания и риск рецидивов (выше у пациентов с Пр3-АНЦА). В связи с этим исследование АНЦА показано всем пациентам с подозрением на ААВ/АНЦА-ГН.
Опубликованный в 202 1 г. мета-анализ подтвердил выводы предшествующих исследований о том, что ИФА является более предпочтительным скрининговым методом для выявления Пр3-АНЦА и МПО-АНЦА, чем РНИФ.[48] Согласно международному консенсусу по определению АНЦА наибольшей диагностической ценностью обладает типирование АНЦА к протеиназе-3 и миелопероксидазе методом ИФА с количественным определением, которое повышает вероятность правильной интерпретации результата.[49,50] Исследование следует проводить по стандартизованной методике в лицензированной лаборатории, а в описании результатов должны быть представлены единицы измерения и референсные значения.[51]
Использование РНИФ для определения АНЦА возможно, однако этот метод уступает ИФА, ввиду большей вариабельности результатов и меньших показателей чувствительности и специфичности.[52] Кроме того, авторы продемонстрировали, что определение АНЦА методом ИФА обладает высоким показателем отношения правдоподобия положительного результата, то есть выявление Пр3-АНЦА и МПО-АНЦА существенно повышают вероятность наличия ААВ у пациента (в 20-70 раз), у которого подозревают этот диагноз на основании других проявлений. В то же время этот анализ характеризовался более низким показателем отношения правдоподобия отрицательного результата: отрицательный результат анализа на Пр3-АНЦА и МПО-АНЦА в 1,7-7 раз увеличивает вероятность отсутствия ААВ.
Следует понимать, что АНЦА не являются патогномоничным для ААВ иммунологическим феноменом, и в ряде случаев могут быть выявлены у пациентов с хроническими инфекционными заболеваниями, включая инфекционный эндокардит и туберкулез, воспалительными заболеваниями кишечника, при онкологических заболеваниях и на фоне приема некоторых лекарственных препаратов. При этом положительный результат анализа на АНЦА в отсутствие клинических проявлений не позволяет диагностировать ААВ. А отрицательный результат анализа у пациентов с характерными клиническими проявлениями и/или морфологическими изменениями не является основанием для исключения диагноза ААВ.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Комплексная оценка состояния пациента должна быть произведена врачом-нефрологом на каждом визите пациента в клинику, поскольку обострение заболевания с вовлечением новых органов и систем может развиваться в любое время, что приводит к постепенному накоплению необратимых повреждение органов и систем.[54,56,57] Объем и частота выполняемых исследований должен определяться индивидуально в зависимости от характера течения заболевания и не исчерпывается перечисленными показателями. Кроме того, в практике следует использовать специальные инструменты (шкалы), разработанные для объективной оценки активности заболевания (BVAS v.3) и накопления необратимых повреждений (VDI), при наличии у врача соответствующей подготовки. [58,59] эти инструменты представлены где-нибудь?
Комплексная оценка состояния пациента должна проводиться на каждом визите в клинику, поскольку нежелательные явления терапии могут развиваться как в первые дни после начала лечения, так и через нескольких лет после его завершения. Объем и частота выполняемых исследований должен определяться индивидуально в зависимости от особенностей проведенного лечения и не исчерпывается перечисленными показателями. Рекомендуется по возможности использовать в практике специальные инструменты, разработанные для объективной оценки необратимых повреждений (VDI), при наличии у врача соответствующей подготовки. [59]
Исследование ОАК и маркеров цитолиза позволяет исключить нежелательные явления терапии цитостатиками.[60,61] Острая глубокая или хроническая прогрессирующая лейкопения могут быть основанием для коррекции или временного прекращения терапии цитостатиками. Также коррекция доз препаратов может потребоваться пациентам с выраженным снижением азотвыделительной функции почек. Лечение ГКС** у части пациентов приводит к развитию стероидного сахарного диабета, для исключения которого показан регулярный контроль гликемии.[41] Целью регулярного контроля общего анализа мочи является в том числе выявление поражения слизистой мочевого пузыря у пациентов, получающих или получавших лечение циклофосфамидом**.[62–64]

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 1)

В мета-анализе 2012 г. было установлено, что сохранение повышенного уровня АНЦА в ремиссии имеет определенную прогностическую значимость при прогнозировании рецидивов заболевания.[65]. Хотя персистирование повышенного уровня АНЦА в ремиссии или его нарастание было ассоциировано с повышением риска развития обострения ААВ, эти признаки нельзя считать единственным эквивалентом обострения заболевания. Диагноз последнего требует тщательного мониторинга других клинических проявлений заболевания.[66,67]

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: Развитие гипогаммаглобулинемии ассоциировано с применением ЦФ и РТМ, а его вероятность зависит от кумулятивной дозы препаратов [68]. Гипогаммаглоблуинемия развивается у 34% пациентов с системными аутоиммунными заболеваниями, получающими ритуксимаб**, а риск ее формирования наиболее высок при достижении кумулятивной дозы ≥6 г.[69] При выявлении выраженной гипогаммаглобулинемии (IgG < 5 г/л) следует решить вопрос о необходимости ее коррекции с помощью регулярного введения ВИГ (0,2-0,4 г/кг каждые 3-4 недели).

Уровень убедительности рекомендаций 2 (уровень достоверности доказательств – А)

Комментарии: Поражение легких является одним из прогностически наиболее неблагоприятных проявлений ААВ, часто протекает бессимптомно или со скудной клинической симптоматикой, при этом нередко сочетается с поражением почек. В МА исследований, в которых интерстициальное поражение легких выявляли рентгенологическими методами, последнее было негативно ассоциировано с прогнозом смертности. Рентгенография грудной клетки обладает меньшей информативностью, чем КТ.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: Длительный прием глюкокортикоидов, а также развитие ХБП повышают вероятность развития остеопороза, который при длительном наблюдении выявляют у 14,1% пациентов с ААВ.[56] Оценку риска и диагностику остеопороза, а также лечение при установленном диагнозе следует проводить в соответствии с действующими клиническими рекомендациями.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: Морфологическое исследование остается золотым стандартом диагностики ААВ и АНЦА-ГН. Исследование ткани почки обладает большей диагностической значимостью (91,5%), чем биоптатов слизистой верхних дыхательных путей (53%) и легких, полученных при трансбронхиальной биопсии (12%).[73–75] При этом выполнение пункционной нефробиопсии под ультразвуковым контролем ассоциировано со сравнительно низким риском развития осложнений, включая кровотечения [76].
Биопсия почки важна не только с диагностической, но и с прогностической точки зрения. Современная морфологическая классификация АНЦА-ГН разработана с целью формализовать прогностическое значение нефробиопсии [77]. В ее основу положено соотношение между потенциально обратимыми острыми (фибриноидный некроз, клеточные полулуния) и необратимыми хроническими (фиброзные полулуния) гистологическими изменениями в момент манифестации болезни (табл. 5). Данная классификация позволяет предсказать 1- и 5-летнюю почечную выживаемость больных с АНЦА-СВ (установлена связь между расчетной СКФ и классами классификации через 1 год и 5 лет течения ГН) и может иметь не только прогностическое значение, но и поможет определить интенсивность иммуносупрессивной терапии. В мета-анализе 16 исследований с участием 1945 пациентов, который провели Huang et al, было подтверждено, что почечный прогноз при склеротическом классе АНЦА-ГН достоверно хуже, чем при фокальном классе, нефрите с полулуниями и смешанном классе, однако при этом почечная выживаемость в группах пациентов с нефритом с полулуниями и смешанным классом сопоставима [71]. В исследовании 2020 г. также было показано, что 10-летняя почечная выживаемость была сопоставима у пациентов со смешанным классом нефрите и нефритом с полулуниями, при этом различия между другими классами были достоверны.[72]

Существенное влияние на почечную выживаемость оказывают параметры, которые не учитываются в классификации Berden et al: доля неизмененных клубочков в биоптате, а также выраженность тубулоинтерстициального фиброза. В 2018 г Brix et al. предложили новый индекс интегральной оценки прогноза, в котором учитывается доля сохранных клубочков, выраженность атрофии канальцев и СКФ на момент обследования – ANCA renal risk score (Табл. 6) [78]. Сумма баллов, равная 0, соответствует низкому риску, 2-7 баллов – среднему, 8-11 высокому. Показатели почечной выживаемости через 36 мес. наблюдения были равны 100% в группе низкого риска, 83-84% в группе среднего риска и 22-32% в группе высокого риска. Достоверные различия показателей почечной выживаемости между группами риска были подтверждены и в последующих работах.[72,79]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: ААВ – редкое заболевание, которое характеризуется полиморфной клинической картиной. При этом тяжесть состояния пациента и прогноз для жизни и здоровья, а, как следствие, и тактика ведения, могут определяться не только вовлечением почек, но и других органов: легких, трахеи, органов зрения и слуха, нервной системы, желудочно-кишечного тракта и др. В связи с этим особое значение приобретает мультидисциплинарный подход, при котором тактика ведения пациента определяется совместно врачами различных клинических специальностей. Принимая во внимание хронический характер заболевания, возможность развития обострений и нежелательных явлений иммуносупрессивной терапии, спустя много лет после достижения ремиссии, а также ограниченный опыт большинства врачей в отношении этой группы заболеваний, представляется оправданным ведение пациентов в сотрудничестве со специалистами профильных центров.[81]

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарий: Проведение иммуносупрессивной терапии позволяет сохранить жизнь пациента и предотвратить необратимое повреждение органов-мишеней при ААВ, однако сопряжено с высоким риском развития тяжелых нежелательных явлений. С целью реализации персонализированного подхода к выбору схемы лечения пациентов с АНЦА-ГН и достижения оптимального соотношения риска и пользы от проводимой терапии представляется целесообразным определение тяжести течения ААВ с использованием существующих инструментов и определений. С этой целью EUVAS в 2009 г. была предложена категоризация ААВ по степени тяжести (Табл. 7).[82]

В индексе BVAS к признакам, свидетельствующим о тяжелом (органо- или жизнеугрожающем) течении ААВ в дебюте или при обострении заболевания, помимо уровня креатинина ≥500 мкмоль/л, относят нарастание уровня креатинина на >30% от исходного или снижение СКФ на >25% от исходного, гангрену, поражение сетчатки (васкулит, тромбоз, экссудат, кровоизлияния), нейросенсорную тугоухость, кровохарканье (альвеолярное кровотечение), дыхательную недостаточность (требующую проведения искусственной вентиляции легких), абдоминалгии ишемического характера, стенокардию, кардиомиопатию, острое нарушение мозгового кровообращения, поражение спинного мозга, паралич черепно-мозговых нервов и множественный мононеврит. Кроме того, высокое суммарное значение BVAS ассоциировано с неблагоприятными исходами заболевания [83].
Поскольку существующие инструменты предназначены для оценки тяжести течения ААВ в целом, мы предлагаем использовать следующие клинические определения для ориентировочной оценки тяжести АНЦА-ГН:

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Инфицированные пациенты должны быть в срочном порядке консультированы инфекционистом, поскольку проведение иммуносупрессивной терапии возможно лишь при одновременном назначении этиотропного лечения.

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: Применение ЦФ ассоциировано с повышенным риском развития геморрагического цистита и рака мочевого пузыря.[62,63,85] При этом переходноклеточный рак может развиться, спустя как месяцы, так и годы после применения циклофосфамида**. Риск у курящих пациентов существенно выше, чем у некурящих, в том числе и при применении сравнительно низких доз циклофосфамида**. В связи с этим выявление гематурии, подтвержденной при микроскопическом исследовании, причины которой неясны, является основанием для консультации уролога с целью решения вопроса о дообследовании, в т.ч. выполнении цистоскопии.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: ААВ, как и другие хронические воспалительные заболевания, ассоциированы с повышенным риском сердечно-сосудистых (ССО) и венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО), частота которых при длительном наблюдении может достигать 14% и 8% соответственно. [87–90]
В мета-анализе, включавшем данные более, чем 14000 пациентов, было установлено, что среди пациентов с ААВ риск развития всех сердечно-сосудистых событий выше на 65%, ишемической болезни сердца – на 60%, а цереброваскулярных событий – на 20%.[86] Существенный вклад в развитие ССО вносят быстрое прогрессирование атеросклероза и высокая распространенность дислипидемии у пациентов с ААВ. Кроме того, дополнительными факторами риска ССО являются старший возраст, диастолическая АГ и носительство Пр3-АНЦА [89,91–93]. Однако представляется оправданной комплексная оценка всех традиционных факторов ССО у пациентов с ХБП, включая курение, сахарный диабет (распространенность при ААВ до 10%) и др., с последующей адекватной их коррекцией.[44]
Развитие ВТЭО ассоциировано, в первую очередь, с высокой активностью ААВ и чаще всего происходит в течение первых 6 мес. болезни. Традиционные факторы риска ВТЭО, за исключением иммобилизации, по всей видимости, играют меньшую роль, чем в общей популяции. Следует отметить, что по данным крупного когортного исследования снижение СКФ менее 15 мл/мин/1,73 м² было одним из наиболее значимых факторов, ассоциированных с развитием ВТЭО у пациентов с ААВ.[88] Подходы к скринингу и профилактике ВТЭО при ААВ до настоящего времени не разработаны и должны рассматриваться индивидуально у каждого пациента.

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1)

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: Сочетанная терапия глюкокортикостероидами** (1 мг/кг/сут в пересчете на преднизолон, но не более 80 мг/сут, перорально) и циклофосфамидом** (2 мг/кг/сут, но не более 200 мг/сут, перорально) используется для индукции ремиссии ААВ с 1970-х гг.[96] До начала 1990-х гг. большинство больных ААВ получали циклофосфамид** на протяжении, как минимум, 1 года, а также после каждого рецидива заболевания. В связи с этим кумулятивная доза циклофосфамида** обычно была крайне высока, что существенно повышало риск развития геморрагического цистита, онкологических заболеваний (в первую очередь, рака мочевого пузыря) и миелодисплазии, а также нарушений репродуктивной функции.[85,97] Это стало основанием для изучения возможности применения внутривенных инфузий циклофосфамида** в режиме пульс-терапии. Мета-анализ 3 исследований с участием 143 пациентов показал, что применение циклофосфамида** в режиме пульс-терапии сопряжено с большей вероятностью достижения ремиссии и достоверно меньшим числом нежелательных явлений, чем пероральный прием препарата.[95] Сходные результаты были получены в рандомизированном исследовании CYCLOPS, в котором применение циклофосфамида** в режиме пульс-терапии, несмотря на более низкую кумулятивную дозу препарата (8,2 г против 15,9 г), не уступала продолжительному пероральному приему циклофосфамида** по времени достижения ремиссии, показателям общей и почечной выживаемости (несмотря на несколько большую долю рецидивов заболевания в группе, получавшей пульс-терапию) и, в то же время, сопровождалась существенно меньшим риском развития нежелательных явлений терапии.[98] В связи с этим проведение терапии циклофосфамидом** в пероральной форме в настоящее время представляется менее предпочтительным у большинства пациентов с ААВ и должно быть зарезервировано для ситуаций, в которых требуется усиление иммуносупрессивной терапии. При планировании лечения также следует принять во внимание, что ряд медицинских ассоциаций рекомендует ограничить максимальную кумулятивную дозу ЦФ (за всю жизнь пациента) 25 г.[99].
Наиболее предпочтительным представляется проведение пульс-терапии циклофосфамидом** в дозе 15 мг/кг в/в кап. с интервалом 2 недели между первыми тремя инфузиями, затем – с интервалом 3 нед. Общая продолжительность лечения циклофосфамидом** не должна превышать 3-6 мес. Уменьшение экскреции циклофосфамида** у пациентов со сниженной функцией почек, а также повышенный риск развития нежелательных явлений цитостатичской терапии, в первую очередь, инфекционных осложнений у пациентов старшего возраста, обосновывает коррекцию дозы препарата при лечении этих групп пациентов (Табл. 8).[98] В клинической практике первую инфузию циклофосфамида** нередко проводят с введением уменьшенной дозы (на 30-50% ниже расчетной) для оценки переносимости. Пероральный прием циклофосфамида** представляется менее предпочтительным и должен применяться исключительно при невозможности внутривенного введения или соблюдения указанных интервалов между инфузиями, а также при необходимости усиления терапии при рефрактерном течении ААВ.

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: Сопоставимая эффективность ритуксимаба и циклофосфамида для индукции ремиссии ААВ была подтверждена в мета-анализе, объединившем результаты трех исследований.[100] Применение ритуксимаба** при ААВ впервые было изучено в двух рандомизированных контролируемых исследованиях – RAVE и RITUXVAS.[101,102] В обоих исследованиях все пациенты получали ритуксимаб** в сочетании с ГКС** в высоких дозах. Результаты работ продемонстрировали сопоставимую эффективность и безопасность ритуксимаба** в дозе 375 мг/м² №4 с интервалом 7 дней и ЦФ** в стандартной дозе (в режиме пульс-терапии в RITUXVAS, при пероральном приеме в RAVE) для индукции ремиссии ААВ. Следует отметить, что в протоколе RAVE доля пациентов с тяжелым поражением почек была незначительной. В протоколе RITUXVAS участвовали пациенты с тяжелым АНЦА-ГН, при этом ритуксимаб** не уступал ЦФ** в отношении восстановления показателей СКФ. Сопоставимая с применением ЦФ** эффективность ритуксимаба** у пациентов с тяжелым АНЦА-ГН (СКФ менее 20 мл/мин, в т.ч. диализ-зависимая почечная недостаточность) была также продемонстрирована в отдельных сериях наблюдений и ретроспективных исследованиях.[103]

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: В большинстве опубликованных рандомизированных клинических исследований для лечения ААВ был использован преднизолон** или его аналоги в начальной дозе 1 мг/кг/сут, иногда с ограничением максимальной дозы до 60-80 мг/сут.[98,101,102,105] В отдельных работах была успешно использована начальная доза 0,5-1,0 мг/кг/сут. Темпы снижения дозы ГКС** отличались в различных исследованиях. Снижение дозы ГКС** обычно начинали после 1-4 недель лечения.[98,101,102,105,107] Рабочей группой EULAR/ERA-EDTA по разработке рекомендаций по лечению ААВ было установлено, что снижение дозы ГКС** до 10 мг/сут по преднизолонутабл. 9 в среднем проводилось за 19 нед., а до 7,5 мг/сут – за 21 нед.[108]
Одной из задач рандомизированного исследования PEXIVAS было сопоставление эффективности и безопасности двух схем лечения ГКС** – традиционной и с быстрым снижением дозы, при котором начальная доза преднизолона** составляла 1 мг/кг/сут и затем снижалась вдвое со второй недели лечения, а доза 7,5 мг/сут была достигнута к 11 - 15 нед. лечения (табл. 9).[106] Эффективность лечения была сопоставима в обеих группах, а число нежелательных явлений терапии, в первую очередь инфекционных осложнений, было достоверно ниже в группе быстрого снижения дозы ГКС**. Следует отметить, что в исследование было включено существенное количество пациентов с выраженной дисфункцией почек на момент начала лечения (концентрация креатинина в дебюте заболевания превышала 500 мкмоль/л у 29% пациентов), в связи с чем его результаты представляют особый интерес при выборе тактики лечения пациентов с АНЦА-ГН.

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: До последнего времени не проводились исследования, в которых бы проводилось сопоставление эффективности и безопасности пероральных и внутривенных форм ГКС** для индукции ремиссии ААВ. Хотя в большинстве клинических протоколов пульс-терапия метилпреднизолоном в дозах 0,5-1,0 г или 15 мг/кг (но не более 1 г) №1-3 использовалась в составе комбинированной индукционной терапии, оценка ее эффективности не входила в задачи исследований.[98,101,102]
В 2019 г. были опубликованы результаты ретроспективного когортного исследования, в котором были сопоставлены результаты лечения 114 пациентов с ААВ (медиана концентрации креатинина сыворотки до начала лечения 619 (530-790) мкмоль/л), получавших стандартную индукционную терапию, которых разделили на две группы в зависимости от применения метилпреднизолона** в режиме пульс-терапии в дебюте или отказа от него.[109] Показатели выживаемости, доля пациентов с восстановлением функции почек и частота рецидивов были сопоставимы в обеих группах. При этом пульс-терапия ГКС** была ассоциирована с большим риском развития инфекционных осложнений за первые 3 мес. лечения и сахарного диабета.
Несмотря на недостаточное количество экспериментальных данных, хорошо известно, что кумулятивная доза ГКС** определяет риск развития тяжелых нежелательных явлений лечения, включая инфекционные осложнения, остеопороз и обменные нарушения. В связи с этим представляется рациональным применять пульс-терапию ГКС** лишь при тяжелом течении АНЦА-ГН и ААВ в целом.
У пациентов с тяжелым АНЦА-ГН может быть оправдано проведение 1-3 инфузий метилпреднизолона** в дозе 0,5-1,0 г в/в кап. до начала лечения пероральными формами ГКС**. При достижении положительной динамики состояния пациента оснований проводить повторные инфузии ГКС** в ходе дальнейшего лечения нет. Плановое внутривенное введение ГКС** перед каждой инфузией ЦФ является научно необоснованным.

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: К настоящему времени накоплен существенный опыт применения #микофенолата мофетила при ААВ. Результаты двух мета-анализов свидетельствуют о том, что эффективность #микофенолата мофетила и циклофосфамида** для индукции ремиссии при ААВ нежизнеугрожающего течения сопоставимы.[110,111]
В 2008 и 2009 гг. были представлены результаты двух небольших китайских исследования, в которых сравнивали эффективность #микофенолата мофетила и циклофосфамида** у пациентов с ААВ с поражением почек без жизнеугрожающих проявлений заболевания. В обоих исследованиях применение #микофенолата мофетила позволило добиться восстановления функции почек у части пациентов (эффект сопоставим с применением циклофосфамидом** у контрольной группы), а также снижения общей активности заболевания.[112,113]
В 2019 г были опубликованы результаты двух рандомизированных клинических исследований, в которых проводилось изучение эффективности #микофенолата мофетила в сравнении с циклофосфамидом** для индукции ремиссии при ААВ. В исследовании Tuin et al. участвовали пациенты с ААВ без жизнеугрожающих проявлений заболевания, среди которых поражение почек было выявлено у 75%, а медиана концентрации креатинина в сыворотке крови составила 1,2 (1-1,7) мг/дл.[114] Частота достижения ремиссии после 6 мес. лечения составила 61% в группе пациентов, получавших лечение #микофенолата мофетилом в дозе 1 г 2 р/сут, и была статистически незначимо ниже, чем в группе лечения циклофосфамидом** в дозе 2 мг/кг/сут перорально (81%). Показатели безрецидивной выживаемости за 2 и 4 года наблюдения были сопоставимы в обеих группах. В исследовании MYCYC была сопоставлена эффективность лечения #микофенолата мофетилом в дозе 2 г/сут (с возможностью увеличения дозы до 3 г/сут при неконтролируемом течении заболевания) и циклофосфамидом** в дозе 15 мг/кг в/в кап. каждые 2-3 нед. у пациентов без жизнеугрожающих проявлений заболевания (поражение почек у 81%, медиана рСКФ 47 (27-70) мл/мин/1,73 м²).[115] Через 6 мес. лечения доля пациентов, достигших ремиссии заболевания, была сопоставима в обеих группах, однако частота развития рецидивов заболевания была выше в группе лечения #микофенолата мофетилом**.
Таким образом, #микофенолата мофетил может быть использован в качестве альтернативы циклофосфамиду** и ритуксимабу** у пациентов с АНЦА-ГН легкого и среднетяжелого течения. Однако, принимая во внимание данные о большей частоте рецидивов у пациентов, получавших #микофенолата мофетил, представляется целесообразным использовать препарат преимущественно у пациентов с МПО-АНЦА в циркуляции, поскольку носительство Пр3-АНЦА является фактором риска обострения заболевания.

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: Объем эксфузии, метод восполнения и число процедур плазмообмена при ААВ не стандартизованы. В зависимости от тяжести состояния пациента объем эксфузии может составлять 40-60 мл/кг (1-1,5 расчетного объема), а возмещение может производится адекватным объемом 3-5% р-ра альбумина** и/или свежезамороженной плазмы (СЗП - 100% или 80% и 20% р-ром альбумина** 3-5%). Применение СЗП особенно целесообразно у пациентов с диффузным альвеолярным кровотечением (ДАК). Целесообразно проведение 6 – 9 сеансов с интервалом 1 день, а у пациентов с ДАК – ежедневно.
Эффективность плазмообмена при ААВ с поражением почек, в т.ч. с диализ- зависимой почечной недостаточностью в дебюте заболевания, была изначально продемонстрирована в небольших рандомизированных исследованиях.[116,117] В рандомизированном исследовании MEPEX с участием 137 пациентов с АНЦА-ГН и повышением уровня креатинина >500 мкмоль/л присоединение плазмафереза к традиционной терапией ЦФ** и ГКС** показало высокую эффективность в отношении восстановления функции почек на сроках 3 мес. и 1 год.[105] Однако общая выживаемость была сопоставима с группой стандартного лечения.
В наиболее крупном рандомизированном исследовании, посвященном изучению эффективности плазмообмена при ААВ, участвовали 704 пациента с тяжелым ААВ.[106] Критериями включения были рСКФ < 50 мл/мин/1,73 м² или диффузное альвеолярное кровотечение, при этом на момент включения медиана концентрации креатинина сыворотки крови превышала 300 мкмоль/л, а приблизительно 20% пациентов нуждались в лечении диализом. Все пациенты получали лечение ЦФ или РТМ и были случайным образом распределены на четыре группы в соотношении 1:1:1:1: лечение плазмообменом в сочетании с ГКС** по традиционной схеме, лечение плазмообменом и ГКС** в уменьшенной дозе (см. табл. 9), лечение ГКС** в традиционной дозе без плазмообмена, лечение ГКС** в уменьшенной дозе (см. табл. 9) без плазмообмена. Частота развития композитной конечной точки (терминальная почечная недостаточность или летальный исход) оказалась сопоставимой у пациентов, получавших (28,4%) и не получавших лечение плазмообменом (31,0%).
В мета-анализе, опубликованном в 2011 г, были обобщены результаты 9 РКИ, оценивавших влияние плазмообмена на исходы ААВ. Было установлено, что применение плазмообмена в сочетании со стандартной терапии снижает относительный риск развития тПН на 36% (ОР 0,64 (95% ДИ; 0,47-0,88), однако не оказывает значимого влияния на риск летального исхода. В мета-анализе, который был опубликован в 2021 г и включал результаты 5 исследований, в т.ч. PEXIVAS, также было подтверждено достоверное снижение относительного риска развития тПН в краткосрочной перспективе (первые 3 мес. после начала лечения) у пациентов, получавших плазмообмен в дополнение к стандартной терапии.[118]
Во всех крупных исследованиях объем эксфузии составлял 60 мл/кг или 4 л, а возмещение производили 3-5% р-ром альбумина с добавлением СЗП по индивидуальным показаниям, таким как коагулопатия, кровотечение, инвазивное вмешательство и др. (табл. 10). Используемые схемы экстракорпоральной гемокоррекции не стандартизованы, а применение плазмафереза с объемом эксфузии менее 60 мл/кг или плазмообмена при АНЦА-ГН не изучено.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: До настоящего времени не опубликованы результаты ни одного исследования, в котором оценивались бы результаты применения азатиоприна для индукции ремиссии АНЦА-ГН. При этом в рандомизированном исследовании было установлено, что добавление азатиоприна к ГКС** не влияет на сроки наступления ремиссии, частоту рецидивов и не обладает стероид-сберегающим эффектом у пациентов с ЭГПА и МПА без жизнеугрожающих проявлений заболевания, среди них поражение почек в дебюте было выявлено у 15%.[120]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Метотрексат широко применяется для индукции ремиссии ААВ без жизнеугрожающих проявлений заболевания у пациентов с сохранной функцией почек. Однако метотрексат не изучен у пациентов с поражением почек, а снижение СКФ менее 45-60 мл/мин, которое часто наблюдают при АНЦА-ГН, является противопоказанием к его назначению.[121]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: См. введение в раздел 3.2.

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: Недавние исследования показали, что #ритуксимаб может успешно применяться не только для индукции ремиссии, но и ее поддержания. В протоколе MAINRITSAN было проведено сравнение эффективности поддерживающей терапии #азатиоприном** в стандартной дозе и #ритуксимабом (5 инфузий по 500 мг), продолжительностью 18 мес.[107] В группе лечения #азатиоприном тяжелые обострения заболевания были зарегистрированы у 29% пациентов (среди них почти у половины с вовлечением почек), в группе лечения #ритуксимабом – у 5% (среди них ни одного рецидива АНЦА-ГН), при этом различия были достоверны. Преимущество #ритуксимаба сохранялось и через 60 мес. динамического наблюдения. В исследовании MAINRITSAN2 было проведено сравнение двух схем поддерживающей терапии #ритуксимабом: в фиксированной дозе 500 мг в дни 0 и 14, а также через 6, 12 и 18 мес. лечения и в режиме «по требованию», при котором #ритуксимаб вводили при восстановлении популяции B-лимфоцитов (число CD19+ клеток >0) и/или повышении или удвоении титра АНЦА.[124] Частота обострений заболевания и общее число нежелательных явлений за 28 мес. лечения были сопоставимы в обеих группах, несмотря на то, что среднее число введений препарата в группе лечения «по требованию» было меньше, чем в группе стандартного лечения (3 и 5 соответственно).
В большинстве исследований по изучению эффективности #ритуксимаба** для поддержания ремиссии ААВ участвовали пациенты, получавшие для индукции ремиссии циклофосфамид**. Сопоставление эффективности поддерживающей терапии #азатиоприном и #ритуксимабом после индукции ремиссии #ритуксимабом у пациентов с рецидивирующим течением ААВ было проведено в исследовании RITAZAREM.[125] Установлено, что в течение 20 мес. после рандомизации частота обострений ААВ было достоверно ниже в группе лечения #ритуксимабом (13%) по сравнению с группой лечения #азатиоприном (38%) при сопоставимой частоте нежелательных явлений. Однако схема применения РТМ в протоколе RITAZAREM отличалась от традиционной – поддерживающие дозы #ритуксимаба (1000 мг №5) вводили с фиксированным интервалом 4 мес.
Таким образом, опубликованные данные свидетельствуют о более высокой эффективности #ритуксимаба для поддержания ремиссии ААВ по сравнению с #азатиоприном. Доза #ритуксимаба для поддерживающего лечения обычно составляет 1000 мг после достижения ремиссии, а затем может быть уменьшена до 500-1000 мг каждые 6 мес.

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: В прошлом для поддержания ремиссии ААВ использовали циклофосфамид**.[97] Однако длительное применение циклофосфамида** сопряжено с многочисленными нежелательными явлениями.[63,64] Исследование CYCAZAREM показало, что применение #азатиоприна в дозе 2 мг/кг/сут на протяжении 18 мес. сопоставимо по эффективности с циклофосфамидом** в отношении профилактики обострений, при этом обладает лучшим профилем безопасности.[61] По данным исследования WEGENT поддерживающая терапия #азатиоприном не уступала по эффективности метотрексату, в том числе у пациентов с поражением почек в анамнезе.[126] Двухлетняя безрецидивная выживаемость в группе лечения азатиоприном составила 71,8%. По данным РКИ IMPROVE #азатиприн превосходил #микофенолата мофетил по эффективности поддержания ремиссии у пациентов с ГПА и МПА.[127] Однако #азатиоприн менее эффективен для профилактики обострений, чем #ритуксимаб. [107,124,125]
Стандартная поддерживающая доза #азатиоприна, применявшаяся в большинстве исследований, составляет 2 мг/кг/сут. В индивидуальных случаях у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью доза препарата может быть уменьшена до 1 мг/кг.

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: Мета-анализ 2021 г показал, что назначение #микофенолата мофетила ассоциировано с более высоким риском обострения ААВ по сравнению с #азатиоприном у пациентов, получавших для индукции ремиссии циклофосфамид**.[128] Согласно результатам рандомизированного исследования IMPROVE применение #микофенолата мофетила для поддержания ремиссии ААВ сопряжено с большей частотой развития обострений, чем лечение #азатиоприном.[127] В связи с этим #микофенолата мофетил не должен рассматриваться в качестве препарата первого ряда для поддерживающей терапии, однако может быть использован (в дозе 2 г/сут) в ситуациях, когда назначение #азатиоприна или #ритуксимаба противопоказано, в том числе у пациентов со сниженной СКФ. Перед принятием этого решения следует оценить факторы риска обострения ААВ (см. Введение к разделу 3.2).

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: Эффективность поддерживающей терапии метотрекстатом в дозе 20-25 мг/нед у пациентов, получавших для индукции ремиссии ЦФ, без значимого снижения азотвыделительной функции почек (креатинин <130 мкмоль/л) была доказана в нескольких исследованиях.[129,130] Однако применение препарата было сопряжено с высокой частотой почечных рецидивов заболевания. Кроме того, применение метотрексата противопоказано при снижении СКФ менее 45-60 мл/мин.[121] Таким образом, применение метотрексата для поддержания ремиссии АНЦА-ГН представляется неоправданным.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: Риск развития рецидива ААВ существенно ниже, а риск развития инфекционных осложнений – существенно выше у пациентов с терминальной тПН, получающих лечение диализом.[131] В исследовании Lionaki et al было показано, что частота развития обострений ААВ существенно снижается после развития тПН и начала лечения диализом, однако эти различия достоверны для пациентов с Пр3-АНЦА, но не МПО-АНЦА.[122] В то же время проведение поддерживающей терапии у пациентов, получающих лечение диализом, по сравнению с группой, не получавшей поддерживающую терапию, было ассоциировано с вдвое большей частотой развития инфекционных осложнений, в т.ч. фатальных.
В связи с этим назначение поддерживающей иммуносупрессивной терапии у пациентов без дополнительных факторов риска обострения (см. Введение к разделу 3.2) представляет неоправданным. Однако представляется обоснованным продолжить динамическое наблюдение этих пациентов с целью своевременного выявления тяжелых отсроченных обострений заболевания, которые описаны в т.ч. у пациентов, получающих лечение диализом.[132]

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: Продолжительность лечения #ритуксимабом более 18 мес. не исследовалась в рандомизированных исследованиях, а оценить продолжительность эффекта после выполнения последней инфузии представляется затруднительным. В одном из исследований было установлено, что продолжение поддерживающей терапии #ритуксимабом (инфузии каждые 6 мес.) после 18 мес. лечения ассоциировано с достоверно более высокими показателями безрецидивной выживаемости (96%) за 28 мес. наблюдения по сравнению с пациентами, у которых поддерживающее лечение было прекращено через 18 мес. (74%).[135]
До настоящего времени не накоплено достаточного количества данных для того, чтобы определить оптимальную продолжительность поддерживающей терапии. В ретроспективном исследовании с участием пациентов с ГПА было показано, что применение #азатиоприна или метотрексата на протяжении более чем 36 мес. снижает отношение рисков рецидива на 66%, а лечение в течение 18-36 мес. – на 29%.[133] В рандомизированном контролируемом исследовании REMAIN было показано, что поддерживающее лечение #азатиоприном и ГКС** на протяжении 48 мес. ассоциировано со значимо меньшим числом обострений заболевания и лучше почечной выживаемостью, чем поддерживающее лечение на протяжении 24 мес.[134] При этом, тяжелые обострения развились у 35% пациентов, завершивших терапию через 24 мес.
У пациентов с факторами риска обострения заболевания, например при стойком повышением Пр3-АНЦА или рецидивами заболевания в анамнезе, следует рассмотреть вопрос о продолжении поддерживающего лечения до 36-48 мес.

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: Мета-анализ 8 РКИ и 5 обсервационных исследований показал, что частота обострений заболевания была ниже у пациентов, длительно получавших ГКС** в низкой дозе - 14% (95%ДИ 10–19%), по сравнению с группой пациентов, получавших лечение ГКС** менее 12 мес. (48% (95%ДИ 39–58%)).[136] Однако в мета-анализе были обобщены данные крайне разнородных исследований. В то же время в исследовании Французской группы по изучению васкулитов было показано, что сокращение общей продолжительности терапии ГКС** до 9 мес. не сопровождается повышением риска рецидива.[137] Кроме того, длительное лечение ГКС** даже в низких дозах повышает вероятность развития нежелательных явлений терапии. В связи с этим у пациентов, находящихся в полной ремиссии в течение 12 мес. следует в индивидуальном порядке рассмотреть вопрос о постепенном снижении дозы ГКС** до полной отмены.

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: У пациентов, ранее уже получавших циклофосфамид** для индукции ремиссии, назначение ритуксимаба** представляется более предпочтительным для купирования обострений.
В большинстве исследований по изучению препаратов для индукции ремиссии ААВ участвовали как пациенты с впервые выявленным заболеванием, так и с обострениями. Одним из немногих РКИ, в дизайне которых учтен этот фактор, был протокол RAVE. Его результаты показали, что ритуксимаб** более эффективен для индукции ремиссии у пациентов с рецидивом заболевания, чем циклофосфамид**.[102] Кроме того, повторное применение циклофосфамида** для индукции ремиссии вдет к накоплению высокой кумулятивной дозы препарата, что ассоциировано с высоким риском нежелательных явлений.
Наибольшее число пациентов с ААВ, получавших индукционную терапию ритуксимабом** по поводу рецидива заболевания, было включено в исследование RITAZAREM.[125] Поражение почек было выявлено у 67,6% этих пациентов, а медиана концентрации креатинина сыворотки крови составила 97 (42; 542) мкмоль/л. Ремиссия заболевания была достигнута через 4 мес. лечения ритуксимабом** (4 инфузии в дозе 375 мг/м² с интервалом 7 дней) и ГКС (0,5 или 1 мг/кг/сут) у 90% пациентов, в то время как частота тяжелых нежелательных явлений составила 14,3% и была ниже, чем в исследованиях RAVE (22%) и RITUXVAS (42%).

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: Эффективность ритуксимаба** для индукции ремиссии у пациентов с рефрактерным течением ААВ была изучена в небольших сериях наблюдениях. При этом у пациентов с рефрактерным АНЦА-ГН вероятность улучшения в результате лечения ритуксимабом** наибольшая.[139,140] По данным анализа наблюдений пациентов, участвовавших в исследовании RAVE, ритуксимаб** может быть более эффективен, чем циклофосфамид**, для лечения рефрактерного ААВ у пациентов с Пр3-АНЦА.[102]
По данным исследования WEGENT возможной стратегией лечения рефрактерного ААВ у пациентов, получающих циклофосфамид** в режиме пульс-терапии, является переход на пероральный прием препарата в дозе 2 мг/кг/сут. [141] Однако этот подход сопряжен с высоким риском развития нежелательных явлений, ввиду накопления высоких кумулятивных доз препарата, а потому может рассматриваться только при невозможности применения ритуксимаба**. У пациентов в возрасте 60-70 лет дозу циклофосфамида** per os следует снизить до 1,5 мг/кг/сут, в возрасте >70 лет – до 1 мг/кг/сут.

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: Применение ВИГ в дополнение к стандартной индукционной терапии наиболее оправдано у пациентов с персистирующей низкой активностью заболевания.[143–145] Недавний мета-анализ 9 исследований показал, что введение внутривенного иммуноглобулина у пациентов с ААВ было ассоциировано с быстрым снижением показателей, отражающих активность заболевания: значение индекса BVAS, концентрации С-реактивного белка и АНЦА.[142]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: Оптимальные сроки выполнения трансплантации почки после достижения ремиссии не установлены. Однако в одном из исследований наиболее сильным предиктором летального исхода по результатам как однофакторного, так и многофакторного анализа, было выполнение трансплантации менее чем через 1 год после достижения ремиссии заболевания.[150]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: Данные о влиянии серопозитивности по АНЦА на момент трансплантации почки на частоту обострений заболевания противоречивы. В двух исследованиях было показано, что наличие АНЦА в циркуляции не является значимым фактором риска развития рецидива ААВ.[149,150] Однако тяжелая васкулопатия трансплантата чаще развивалась у АНЦА-позитивных реципиентов. В опубликованном обзоре серий наблюдений авторами был сделан вывод о значимо более высокой частоте развития обострений у пациентов с повышением уровня АНЦА на момент трансплантации.[151] Таким образом, сделать однозначный вывод о том, является ли наличие АНЦА в циркуляции противопоказанием к выполнению операции, не представляется возможным. Решение следует принимать индивидуально в каждом конкретном случае после оценки всех факторов риска рецидива, в частности типа циркулирующих АНЦА и изменения концентрации в динамике.

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: Развитие тяжелых инфекционных осложнений наблюдают у 39% пациентов с ГПА, при этом до трети из них вызваны P.jirovecii.[154] В большинстве случаев инфекции, вызванные этим возбудителем, развиваются в период индукции ремиссии у пациентов, не получающих профилактического лечения.[155] Помимо терапии циклофосфамидом** и ритуксимабом** дополнительными факторами риска развития инфекции являются возраст старше 55 лет, число лимфоцитов <0,3х10⁹/л, длительное лечение ГКС** в дозе, превышающей 15-20 мг/сут по преднизолону.[154,156] Систематический обзор рандомизированных исследований показал, что применение сульфаметоксазола/триметоприма у иммуноскомпроментированных пациентов без ВИЧ- инфекции снижает риск развития инфекций, вызванных P.jirovecii на 85% (ОР 0,15; 95% ДИ: 0,004-0,62).[152] В крупном когортном исследовании было установлено, что профилактическое назначение сульфаметоксазола/триметоприма снижает риск развития тяжелых инфекций у пациентов с ААВ, получающих ритуксимаб**, на 70% (ОР 0,30; 95% ДИ: 0,13-0,69).[153]
Следует обратить внимание на то, что профилактическая доза сульфаметоксазола/триметоприма** (ко-тримоксазола**) отличается от той, что в ряде случаев применяют у пациентов с ГПА с поражением ВДП. Кроме того, у пациентов с СКФ 15-30 мл/мин дозу препарата следует уменьшить до 400/80 мг 3 р/нед. Режим дозирования у пациентов с ХБП С5 не изучен. У пациентов, получающих метотрексат, препарат следует применять с особой осторожностью, ввиду повышенного риска токсических эффектов.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Хотя вакцинация наиболее эффективна при ее выполнении за 3 нед. до начала лечения, это не является основанием для задержки начала иммуносупрессивной терапии! Вакцинацию против гриппа следует повторять ежегодно у пациентов в ремиссии.
В целом, при необходимости у пациентов с ААВ могут применяться любые инактивированные вакцины, а живые – в ситуациях, в которых отказ от их применения создает непосредственную угрозу жизни пациента. Следует отметить, что в настоящее время показания к вакцинации пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию расширяются, что отражено в ряде профильных рекомендаций.[157] Родственники, проживающие с пациентами, могут вакцинированы любыми вакцинами по показаниям, за исключением оральной вакцины против полиомиелита.
В реальной клинической практике провести вакцинацию до начала индукционной терапии в большинстве случаев не удается. Однако эффективность вакцинации во время иммуносупрессивной терапии неясна. В частности, в пилотном исследовании Pneumovas было показано, что вакцинация против пневмококка с использованием 13- и 23-валентных вакцин пациентов, получавших индукционную терапию, была малоэффективна.[158]

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: Иммуногенность вакцины против гриппа доказана у пациентов с ААВ, а ее проведение не влияет на риск обострения заболевания.[159,160]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Месна связывает токсичные метаболиты циклофосфамида** (в частности, акролеин), что в сочетании с потреблением достаточного количества жидкости снижает риск повреждения слизистой мочевых путей.[161] Препарат может применяться как внутрь, так и внутривенно. Доза рассчитывается в соответствии с инструкцией в зависимости от вводимой дозы и пути введения ЦФ.

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: Эффективность препаратов кальция и витамина D, а также бисфосфонатов для профилактики снижения минеральной плотности костной ткани у пациентов, получающих лечение ГКС, была доказана в мета-анализах.[162,163] В связи с этим, всем пациентам, которым планируется длительная терапия ГКС**, следует рекомендовать в отсутствие противопоказаний прием препаратов кальция и холекальциферола.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Распространенность ХБП у пациентов с ААВ достоверно неизвестна. Терминальная почечная недостаточность развивается не менее чем у 20% пациентов с АНЦА-ГН. Однако среди пациентов, у которых ХБП не достигает терминальной стадии, у многих сохраняется стойкое снижение азотвыделительной функции почек. По данным опубликованных серий наблюдений частота развития стадий ХБП 3б-5 у пациентов, достигших ремиссии АНЦА-ГН, составила до 49%.[35]
Хорошо известно, что развитие ХБП само по себе оказывает значимое негативное влияние на почечную и общую выживаемость. В связи с этим у всех пациентов с АНЦА - ГН после достижения ремиссии и стабилизации азотвыделительной функции почек следует проводить диагностику, стратификацию риска ХБП и соответствующие мероприятия по нефропротекции и коррекции обменных нарушений в соответствии с рекомендациями АНР.[44]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Данные о течении беременности при ААВ ограничены, однако по данным отдельных исследований частота развития осложнений ниже в случае наступления беременности в период ремиссии заболевания.[164,165] По всей видимости, обострения заболевания во время беременности развиваются нечасто, однако существенную проблему могут создавать сформировавшиеся необратимые повреждения органов и тканей (например, ХБП).
Кроме того, большинство препаратов, применяемых для индукции ремиссии (циклофосфамид**, #микофенолата мофетил) тератогенны или недостаточно изучены при беременности (ритуксимаб**), что обосновывает применение высокоэффективных методов контрацепции на время лечения. В связи с этим представляется целесообразным отложить зачатие на срок ≥ 6 мес. после достижения ремиссии, при этом оптимальной поддерживающей терапией представляется сочетание #азатиоприна и низких доз ГКС**, ввиду их безопасности. Планирование и ведение беременности должно осуществляться совместно гинекологами, нефрологами и ревматологами, имеющими соответствующий опыт.
Гонадотоксичность ЦФ может проявляться в кумулятивной дозе 8 г/м², что следует учитывать при планировании лечения у пациентов репродуктивного возраста (как женщин, так и мужчин).[166]